Com o corte de um gene, cientistas esperam apagar o colesterol alto para toda a vida

Um corte único de um gene chave reduziu o colesterol que obstrui o coração em cerca de 50% ao longo de um ano inteiro, sem efeitos adversos, relataram os cientistas.

Os resultados positivos foram encontrados em quatro pessoas que tomaram a dose mais alta do tratamento experimental durante um estudo piloto publicado no The New England Journal of Medicine em novembro de 2025.

Esse estudo foi extremamente pequeno, apenas 15 pacientes com colesterol perigosamente alto que não respondiam à medicação.

A pesquisa foi projetada para testar a segurança de cinco doses diferentes de uma infusão de alteração genética entregue pelo CRISPR-Cas9 (Repetições Palindrômicas Curtas Agrupadas e Regularmente Espaçadas), uma tesoura biológica que corta um local genético direcionado para modificar ou ligar ou desligar um gene.

“Se você me perguntasse 15 anos atrás se poderíamos ter feito algo assim, eu acharia que você estava louco”, disse anteriormente à CNN Internacional o autor sênior do estudo, Dr. Steven Nissen, diretor acadêmico do Instituto do Coração, Vascular e Torácico da Família Sydell e Arnold Miller na Cleveland Clinic em Ohio.

Uma atualização do estudo, publicada na sexta-feira (28) no NEJM, parece responder a uma pergunta chave: a intervenção dura?

“Algo assim é realmente feito de uma vez só? Essa sempre foi a pergunta”, disse o principal autor do estudo, Dr. Luke Laffin, cardiologista preventivo do Instituto do Coração, Vascular e Torácico da Cleveland Clinic.

“Esses novos dados estão essencialmente dizendo que as reduções no colesterol LDL (Lipoproteína de Baixa Densidade) e nos triglicerídeos que vimos 60 dias após o tratamento duraram mais de um ano”, disse Laffin. “Nas pessoas que tomaram a dose mais alta, a redução parece durável e segura.”

A lipoproteína de baixa densidade, ou LDL, é conhecida como colesterol “ruim”. Ela desempenha um papel importante nas doenças cardíacas, a causa número 1 de morte de adultos nos EUA e em todo o mundo.

Os triglicerídeos são um tipo diferente de gordura no sangue que também está ligado a um risco aumentado de doenças cardiovasculares.

Se ensaios clínicos maiores mostrarem resultados semelhantes, o procedimento pode ser um divisor de águas para jovens com doenças graves, disse anteriormente à CNN Internacional a cardiologista preventiva Dra. Ann Marie Navar, professora associada de cardiologia no Centro Médico Southwestern da UT em Dallas.

“Se você tem 20 anos e um colesterol muito alto, pode fazer muito mais sentido ter um tratamento único que não exija que você tome um comprimido todos os dias ou uma injeção a cada duas semanas pelos próximos 60 anos”, disse Navar, que não esteve envolvida no estudo. “O potencial para isso é simplesmente enorme.”

As descobertas também são empolgantes porque muitos pacientes de todas as idades esquecem de tomar seus medicamentos diários para controlar os altos níveis de colesterol, disse Navar: “Apesar de ter muitas terapias disponíveis, a maioria das pessoas não tem seu LDL sob controle.”

Os pesquisadores estimam que apenas metade das pessoas toma seus medicamentos para colesterol mais de 80% do tempo, e entre 33% e 50% interrompem a medicação com estatinas dentro de um ano após o início do tratamento.

Uma mutação de sorte reduz o risco de doenças cardíacas

A ideia para um tratamento de edição de genes veio de uma fonte incomum, uma mutação genética no gene ANGPTL3 (Proteína 3 Semelhante à Angiopoietina), que é responsável por regular o LDL e os triglicerídeos.

Em pessoas com essa mutação genética, que os especialistas dizem se aplicar a cerca de 1 em cada 250 pessoas nos EUA, uma ou ambas as cópias do ANGPTL3 estão desligadas.

O resultado é dramático, disse Laffin: níveis extremamente baixos de colesterol LDL e triglicerídeos por toda a vida, sem quaisquer consequências negativas aparentes. Ter a mutação também reduz drasticamente ou até elimina o risco de uma pessoa ter doenças cardíacas.

“É uma mutação que ocorre naturalmente e que protege contra doenças cardiovasculares”, disse Nissen, que ocupa a Cátedra Lewis e Patricia Dickey de Medicina Cardiovascular na Cleveland Clinic.

“E agora que o CRISPR está aqui, temos a capacidade de alterar os genes de outras pessoas para que elas também possam ter essa proteção.”

Nas pessoas com a mutação natural, cada célula do corpo tem o gene ANGPTL3 desativado.

A nova terapia CRISPR-Cas9, no entanto, concentra-se apenas no fígado, o órgão responsável por sintetizar triglicerídeos e produzir colesterol, além de remover qualquer excesso da corrente sanguínea.

Esse direcionamento é reconfortante para a segurança a longo prazo do impacto do medicamento, disse Nissen, tornando menos provável que genes em outras partes do corpo também possam ser editados.

A dose mais alta funcionou melhor

No estudo, um grupo de pessoas recebeu uma pequena dose de 0,1 miligrama por quilograma do medicamento baseado em CRISPR, enquanto outros receberam 0,3; 0,6; 0,7 e 0,8 miligrama por quilograma, disse Laffin.

Quando medidos dois meses pós-infusão, as pessoas que receberam a dose mais alta, 0,8 miligrama por quilograma, tiveram uma redução média de 55% nos triglicerídeos e uma redução de quase 50% no colesterol LDL.

Em um ano, os níveis médios de triglicerídeos desses participantes do estudo foram quase 48% menores e os níveis de colesterol caíram quase 53%.

Os medicamentos disponíveis hoje já podem reduzir o colesterol LDL aos níveis encontrados no estudo.

“De fato, alguns medicamentos são um pouco mais potentes”, disse anteriormente à CNN Internacional o Dr. Pradeep Natarajan, diretor de cardiologia preventiva no Hospital Geral de Massachusetts e professor associado de medicina na Escola de Medicina de Harvard em Boston.

Um nível típico de LDL é em torno de 100.

No entanto, os cardiologistas podem preferir que pessoas com doenças cardíacas existentes, ou aquelas nascidas com colesterol difícil de controlar, reduzam seus níveis de colesterol LDL para 40 ou 50.

Isso é muito difícil de fazer por meio de dieta e estilo de vida, disse Natarajan, que não esteve envolvido no estudo.

Os efeitos colaterais do tratamento inicial foram mínimos, principalmente irritação nos locais de infusão, de acordo com o estudo. Uma pessoa sofreu uma hérnia de disco espinhal, e outra teve um aumento nas enzimas que poderiam sinalizar danos ao fígado, mas esses níveis se resolveram dentro de duas semanas.

No entanto, uma pessoa morreu seis meses após a infusão. “Ele tinha doença cardiovascular extensa e avançada, e recebeu a menor dose de 0,1, uma dose que não faz nada”, disse Nissen.

“Não achamos que a morte dele tenha qualquer implicação no estudo”, disse Nissen. “Além disso, a FDA (Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos) recomendou que essas pessoas sejam acompanhadas após o fim de todos os ensaios clínicos por 15 anos para ver se há efeitos adversos a longo prazo. Isso será feito.”

Também houve uma redução de 20% no HDL (Lipoproteína de Alta Densidade), conhecido como “colesterol bom”, tanto aos dois meses quanto em um ano após o tratamento.

Um novo ensaio clínico, com até 40 pessoas recebendo a dose mais alta de tratamento, está em andamento nos EUA e na Austrália. Essas descobertas devem refinar ainda mais as expectativas de longo prazo, comentou Laffin.

A pesquisa deve então passar para os ensaios clínicos de fase 2 e fase 3 e ser aprovada pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA antes que o procedimento possa estar mais amplamente disponível, um processo que muitas vezes pode levar anos.

“Um dos resultados surpreendentes do estudo foi a resposta do público perguntando se podem ser envolvidos nesses ensaios clínicos”, disse Laffin.

“As pessoas estavam ligando para a Associação Americana do Coração, ligando para nós na Cleveland Clinic, há muito entusiasmo. Não sabíamos que os pacientes estariam dispostos a passar por tratamento genético, mas claramente eles estão.”

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